Mayo Clinic | Trastorno del sueño REM vinculado a neurodegeneración

Team internacional busca signos ocultos de daño cerebral en el trastorno de comportamiento REM

ROCHESTER, Minnesota: Las personas con trastorno del comportamiento del sueño de movimientos oculares rápidos (REM) representan sus sueños. Mientras duermen de forma segura en la cama, por ejemplo, pueden levantar los brazos para atrapar una pelota imaginaria o intentar huir de un asaltante ilusorio. Tales acciones son más que una simple molestia. Las personas con el trastorno tienen entre un 50% y un 80% de posibilidades de desarrollar una enfermedad neurodegenerativa grave dentro de una década después del diagnóstico.

Un equipo internacional dirigido por investigadores de Mayo Clinic, The Neuro (Montreal Neurological Institute-Hospital) de la Universidad McGill y la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis recibió una subvención de cinco años que se espera que totalice $ 35.1 millones para desarrollar biomarcadores para la enfermedad. . Los biomarcadores, un conjunto de hallazgos en pruebas especializadas, indicarán:

La subvención, del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA) y el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS), ambos parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), ayudará a sentar las bases para los ensayos clínicos centrados en detener la afección problemática. de progresar a una enfermedad debilitante.

“Las probabilidades de que las personas con trastorno del comportamiento del sueño REM desarrollen una enfermedad neurodegenerativa son bastante alarmantes, y actualmente no existen tratamientos para disminuir ese riesgo”, dice Yo-El Ju, MD, neurólogo y codirector de la Universidad de Washington en St. Louis. investigador. “No tenemos forma de predecir si una persona desarrollará una de estas enfermedades y en qué plazo, o cuál contraerá. Y ciertamente no sabemos cómo prevenirlo “.

El trastorno del comportamiento del sueño REM está relacionado con la enfermedad de Parkinson, un trastorno del movimiento; demencia con cuerpos de Lewy, que causa deterioro cognitivo; y atrofia de múltiples sistemas, en la que se deteriora la capacidad de regular funciones involuntarias, como la presión arterial, la respiración y la función de la vejiga y los intestinos.

Normalmente, las personas quedan paralizadas durante el sueño REM, la fase del sueño en la que se produce el sueño. Representar los sueños es una señal temprana de que algo en el cerebro no funciona como debería.

El trastorno del comportamiento del sueño REM está relacionado con enfermedades causadas por la acumulación de grupos anormales de la proteína alfa-sinucleína en el cerebro. Estos grupos a menudo se fusionan temprano en el curso de las enfermedades en una parte del cerebro que paraliza el cuerpo durante el sueño REM. A medida que esa área se daña, la gente comienza a agitarse mientras sueña.

Se están desarrollando varios fármacos e inmunoterapias dirigidos a la alfa-sinucleína y es posible que estén disponibles para ensayos clínicos. Pero primero los científicos necesitan identificar biomarcadores de enfermedades neurológicas inminentes en personas con trastorno del comportamiento del sueño REM.

“Es casi seguro que la información que predice el momento y el tipo de trastorno de sinucleinopatía está oculta en uno o más de los biomarcadores que se evaluarán como parte de este estudio”, dice Bradley Boeve, MD, neurólogo de Mayo Clinic y co-investigador principal de la subvención. . “Si podemos identificar biomarcadores que predicen el futuro, entonces podemos centrarnos en estos biomarcadores para los próximos ensayos clínicos diseñados para retrasar la aparición o prevenir la demencia o el parkinsonismo”.

El Dr. Boeve, profesor de la Fundación Little Family sobre demencia con cuerpos de Lewy en Mayo Clinic, y el Dr. Ju, profesor de neurología Barbara Burton y Reuben Morriss III en la Universidad de Washington, fundaron el Consorcio de Sinucleinopatía Prodrómica de América del Norte (NAPS) en 2018 para impulsar junto a personas con trastorno del comportamiento del sueño por movimientos oculares rápidos y desarrollen herramientas estandarizadas para estudiarlas. Más de 350 personas con trastorno del comportamiento del sueño por movimientos oculares rápidos se han inscrito en el consorcio.

La nueva subvención financia un estudio más amplio para identificar biomarcadores en estas personas y nuevos participantes. Este estudio más amplio, llamado NAPS2, está dirigido por los Dres. Ju y Boeve, así como Ronald Postuma, M.D., neurólogo de The Neuro y el Instituto de Investigación del Centro de Salud de la Universidad McGill y co-investigador principal.

Este estudio seguirá a aproximadamente 430 participantes con trastorno de conducta del sueño REM y 60 personas sin problemas de sueño durante cinco años. Los pacientes y los participantes de control se someterán a exámenes clínicos integrales y estudios de sueño durante la noche con regularidad. También proporcionarán muestras de sangre y, si lo desean, de líquido cefalorraquídeo. Los participantes con trastorno de conducta del sueño REM se someterán a exploraciones cerebrales.

“NAPS2 es otro ejemplo del apoyo coordinado y colaborativo que los NIH brindan para fomentar los descubrimientos y la comprensión de los devastadores trastornos cerebrales”, dice Mack Mackiewicz, Ph.D., director de programa de la División de Neurociencia de la NIA y científico del proyecto de la NIA en la subvención. “Este proyecto, que considera el sueño como un factor de riesgo de demencia, es solo un ejemplo del amplio espectro de investigaciones que los NIH están financiando sobre enfermedades neurodegenerativas”. NIA y NINDS están financiando NAPS2 por igual con aportaciones científicas conjuntas y la supervisión del proyecto líder de NIA.

Más de 2 millones de personas en EE.UU.y millones más en todo el mundo viven con trastornos con cuerpos de Lewy, un grupo de enfermedades causadas por acumulaciones de alfa-sinucleína en sus cerebros. Estas llamadas sinucleinopatías incluyen la demencia con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Parkinson y la atrofia multisistémica. En conjunto, son el segundo tipo más común de enfermedades neurodegenerativas después de la enfermedad de Alzheimer y comparten varias similitudes con la enfermedad de Alzheimer.

En ambos, grupos anormales de proteínas se acumulan en el cerebro durante años antes de cualquier síntoma: amiloide y tau en la enfermedad de Alzheimer y sinucleína en los trastornos con cuerpos de Lewy. Aproximadamente la mitad de las personas con grupos de amiloide y tau relacionados con la enfermedad de Alzheimer también tienen grupos de sinucleína, por lo que las sinucleinopatías se incluyen entre las demencias relacionadas con la enfermedad de Alzheimer. Los síntomas, como los cambios en el pensamiento y el comportamiento, se presentan al principio del proceso de la enfermedad en ambas afecciones.

No todas las personas con trastornos con cuerpos de Lewy tienen problemas de movimiento durante el sueño antes de que comiencen los síntomas neurológicos. Pero estudiar a las personas con trastorno del comportamiento del sueño REM en las primeras etapas de un proceso neurodegenerativo puede dar una idea de cómo los grupos de proteínas anormales provocan daños en el cerebro, cómo surgen los diferentes síntomas y cómo detener o ralentizar la neurodegeneración.

“El objetivo más importante de esta investigación es encontrar formas de identificar de manera confiable la enfermedad de Parkinson temprana, la demencia con cuerpos de Lewy y la atrofia de múltiples sistemas”, dice el Dr. Postuma. “Cuando hacemos esto, podemos comenzar a planificar ensayos para prevenir enfermedades. Hasta ahora, tenemos muy buenos predictores clínicos de enfermedad, pero la investigación de biomarcadores aún se ha puesto al día. Los biomarcadores son importantes para ayudar a definir con precisión la etapa en la que se encuentran las personas con Parkinson temprano, de modo que se puedan proporcionar terapias mejor dirigidas “.

Nueve centros clínicos participan en el estudio:

Este estudio está respaldado por NIA y NINDS con el número de premio U19AG071754. Este financiamiento representa el 100% de los costos totales del programa. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales de los NIH.

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Original information in English

International team seeks hidden signs of brain damage in REM behavior disorder

ROCHESTER, Minn. — People with rapid eye movement (REM) sleep behavior disorder act out their dreams. While sleeping safely in bed, for example, they might throw up their arms to catch an imaginary ball or try to run from an illusory assailant. Such actions are more than just a nuisance. People with the disorder have a 50% to 80% chance of developing a serious neurodegenerative disease within a decade of diagnosis.

An international team led by researchers at Mayo Clinic, The Neuro (Montreal Neurological Institute-Hospital) of McGill University and Washington University School of Medicine in St. Louis has received a five-year grant expected to total $35.1 million to develop biomarkers for the disease. The biomarkers, a set of findings on specialized tests, will indicate:

The grant — from the NationalInstitute on Aging (NIA) and the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), both part of the National Institutes of Health (NIH) — will help lay the groundwork for clinical trials focused on stopping the troublesome condition from progressing into a debilitating disease.

“The odds of people with REM sleep behavior disorder developing a neurodegenerative disease are pretty alarming, and currently there are no treatments to decrease that risk,” says Yo-El Ju, M.D., a Washington University in St. Louis neurologist and co-principal investigator. “We have no way of predicting whether and how soon someone will develop one of these diseases, or which one they will get. And we certainly don’t know how to prevent it.”

REM sleep behavior disorder is linked to Parkinson’s disease, a movement disorder; dementia with Lewy bodies, which causes cognitive decline; and multiple system atrophy, in which the ability to regulate involuntary functions, such as blood pressure, breathing, and bladder and bowel function, deteriorates.

Normally, people are paralyzed during REM sleep, the phase of sleep where dreaming occurs. Acting out dreams is an early sign that something in the brain is not functioning as it should.

REM sleep behavior disorder is connected to diseases caused by an accumulation of abnormal clumps of the protein alpha-synuclein in the brain. Such clumps often coalesce early in the course of the diseases in a part of the brain that paralyzes the body during REM sleep. As that area becomes damaged, people start thrashing around as they dream.

Several drugs and immunotherapies targeting alpha-synuclein are being developed and may become available for clinical trials. But first scientists need to identify biomarkers, of impending neurological disease in people with REM sleep behavior disorder.

“Information that predicts the timing and type of synucleinopathy disorder is almost certainly hidden in one or more of the biomarkers that will be assessed as part of this study,” says Bradley Boeve, M.D., a Mayo Clinic neurologist and the grant’s co-principal investigator. “If we can identify biomarkers that predict the future, we can then focus on these biomarkers for upcoming clinical trials designed to delay the onset of or prevent dementia or parkinsonism.”

Dr. Boeve, The Little Family Foundation Professor of Lewy Body Dementia at Mayo Clinic, and Dr. Ju, the Barbara Burton and Reuben Morriss III Professor of Neurology at Washington University, founded the North American Prodromal Synucleinopathy (NAPS) Consortium in 2018 to pull together people with rapid eye movement sleep behavior disorder and develop standardized tools to study them. More than 350 people with rapid eye movement sleep behavior disorder have enrolled in the consortium.

The new grant funds a larger study to identify biomarkers in these people and new participants. This larger study, called NAPS2, is led by Drs. Ju and Boeve, as well as Ronald Postuma, M.D., neurologist at The Neuro and the Research Institute of the McGill University Health Centre and co-principal investigator.

This study will follow approximately 430 participants with REM sleep behavior disorder and 60 people without sleep problems for five years. Patients and control participants will undergo regular comprehensive clinical exams and overnight sleep studies. They also will provide samples of blood and, if willing, cerebrospinal fluid. Participants with REM sleep behavior disorder will undergo brain scans.

NAPS2 is another example of the coordinated and collaborative support NIH provides to foster discoveries and understanding of devastating brain disorders,” says Mack Mackiewicz, Ph.D., a program director in the NIA Division of Neuroscience and NIA project scientist on the grant. “This project, looking at sleep as a risk factor for dementia, is just one example of the broad spectrum of research NIH is funding on neurodegenerative diseases.” NIA and NINDS are funding NAPS2 equally with joint scientific input and NIA leading project oversight.

More than 2 million people in the U.S. and millions more around the world are living with Lewy body disorders, a group of diseases caused by clumps of alpha-synuclein in their brains. These so-called synucleinopathies include dementia with Lewy bodies, Parkinson’s disease, and multiple system atrophy. Collectively, they are the second most common kind of neurodegenerative diseases after Alzheimer’s disease, and they share several similarities with  Alzheimer’s disease.

In both, abnormal clumps of proteins accumulate in the brain for years prior to any symptoms: amyloid and tau in Alzheimer’s disease, and synuclein in Lewy body disorders. About half of people with clumps of amyloid and tau related to Alzheimer’s disease also have clumps of synuclein, which is why synucleinopathies are included among the dementias related to Alzheimer’s disease. Symptoms such as changes in thinking and behavior occur early in the disease process in both conditions.

Not all people with Lewy body disorders have movement issues in their sleep before neurological symptoms begin. But studying people with REM sleep behavior disorder at the earliest stages of a neurodegenerative process may yield insight into how abnormal protein clumps lead to damage to the brain, how different symptoms arise and how to stop or slow neurodegeneration.

“The most important goal of this research is to find ways to reliably identify early Parkinson’s disease, Lewy body dementia and multiple system atrophy,” Dr. Postuma says. “When we do this, we can start planning trials to prevent disease. So far, we have very good clinical predictors of disease, but biomarker research has still been catching up. Biomarkers are important to help precisely define what stage of early Parkinson’s people are in, so that better targeted therapies can be provided.”

Nine clinical centers are participating in the study:

This study is supported by the NIA and NINDS under award number U19AG071754. This funding represents 100% of the total program costs. The content is solely the responsibility of the authors and does not necessarily represent the official views of the NIH.

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